中國人口老齡化程度自2000年以來持續加劇，推進健康老齡化戰略關乎國家經濟發展和民生福祉。國務院2019年發布的《健康中國行動（2019-2030年）》，提出要從以治病為中心（治已?。┫蛞越】禐橹行模ㄖ挝床。┺D變。長壽老人，壽命長且無重大老年疾病，正是人類健康老化的典范。因此，以健康長壽人群為研究對象，解析其健康老化分子機制，相關研究成果有較大潛力應用于老年健康干預，為我國實現“健康老齡化”提供新的路徑和策略。 

　　健康長壽/老化是內在遺傳因素和外在環境因素等共同作用的結果。鑒于早期研究表明，長壽遺傳力較低（約25%），長壽人群在基因組DNA層面攜帶長壽相關基因變異數量較少，提示長壽人群在基因表達調控層面可能潛藏有更多的健康保護因子。鑒于此，中國科學院昆明動物研究所孔慶鵬研究員團隊，聯合中南大學湘雅醫院李吉教授團隊及海南醫學院蔡望偉教授團隊，新獲得并分析海南省陵水縣和臨高縣長壽人群271例（185例長壽老人，86例老年對照）外周血白細胞轉錄組數據（RNA-seq）。信息學分析發現，長壽老人自噬-溶酶體通路基因顯著高表達，這與團隊早期基于海南省澄邁、萬寧地區長壽人群的研究結果一致（Genome Research, 2018）。有趣的是，研究人員于兩批長壽人群中均發現一新的且極其顯著的信號，即核糖體通路基因顯著低表達（陵水：P=1.80e-40；臨高：P=2.77e-52）；進一步分析發現，長壽老人核糖體編碼基因低表達的轉錄調控因子很可能是ETS Proto-Oncogene 1（ETS1）。進而，研究人員利用人真皮成纖維細胞（HDF）和IMR-90等復制衰老細胞模型進行功能驗證，發現敲降ETS1可降低核糖體編碼基因表達，并延緩細胞衰老。因此，該研究表明，降低核糖體參與的蛋白質翻譯功能對延緩衰老/健康老化具有重要作用，轉錄調控因子ETS1參與該過程調控。 

　　核糖體是細胞內的蛋白質翻譯工廠和能量消耗工廠。核糖體功能降低已被證實可延長低等動物壽命，如線蟲、小鼠等；該工作首次揭示ETS1調控的核糖體功能降低是人類健康老化的另一重要機制，補充了核糖體功能與壽命延長的證據鏈條，即核糖體功能降低可能是從低等（線蟲、小鼠）到高等動物（人）均存在的壽命延長機制。同時，長壽老人核糖體功能下降可能是機體應對老年時期由于線粒體損傷導致能量供應不足的重要方式，其可能通過能量的重新分配，實現健康長壽（老化），這也為衰老的超功能理論（“hyperfunction theory of aging”）提供了新證據。 

　　該研究成果以“ETS1 acts as a regulator of human healthy aging via decreasing ribosomal activity”為題，近日發表在國際知名期刊《Science Advances》。中國科學院昆明動物研究所肖富輝副研究員、余琴博士和中南大學湘雅醫院鄧智利副研究員為共同第一作者，中國科學院昆明動物研究所孔慶鵬研究員、中南大學湘雅醫院李吉教授和海南醫學院蔡望偉教授為共同通訊作者。該項工作還得到昆明動物所周巨民研究員及何永捍研究員等團隊的大力支持，并獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院、云南省科技廳、昆明市等基金項目的資助。 

圖：長壽人群轉錄組數據分析，輔之以細胞水平功能驗證，揭示ETS1調控的核糖體功能降低是人類健康老化的新型機制 

　　文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abf2017